ゲノムネットワークプロジェクト

個別生命機能の解析
研究課題 細胞死シグナル分子と増殖・分化シグナル間ネットワーク機構解明
研究期間 平成16年度〜20年度
研究課題代表者 米原 伸
所属機関 京都大学大学院生命科学研究科
研究目的 caspase非依存性新規細胞死の分子機構解明、細胞死の実行を府に制御する分子機構解明と、細胞死>シグナル分子が細胞増殖に関与する新規活性の分子機構解明を目的とする。
研究概要 1.染色体凝縮の異常によって生じる二核四倍体細胞にcaspaseに依存しない新規細胞死が誘導される現象を見いだし、その分子機構と生理機能を明らかにした。
2.TGF-βがBリンパ球に作用するとき、細胞死の実行を阻害する分子機構を解明した。
3.Death receptor Fasの下流で細胞死誘導シグナルに関わるとして発見された分子FLASHが、細胞周期S期進行に必須である分子機構として、その自己会合と新たな分子ARS2 (Arsenite resistance protein 2 )との会合が必要不可欠であることを明らかにした。
研究成果 1.この新規細胞死が典型的なハウスキーピング遺伝子産物であるeEF1A1/ EF-1αの発現抑制によって誘導されることを明らかにした。この発現抑制はeEF1A1 mRNAからの翻訳抑制に起因し、この時eEF1A1 mRNAはP body (Processing body)に局在化した。また、この翻訳抑制にはeEF1A1 mRNAの5’UTRに結合するCNBPタンパク質が必要であった。一方、外来性eEF1A1を強発現した細胞株では、この新規細胞死が抑制されるだけでなく、通常の培養条件下でも二核細胞の出現頻度が5倍以上亢進した。さらに、多くのがん細胞ではeEF1A1のホモログであるeEF1A2が強発現しているが、ヒトeEF1A2強発現がん細胞株では、この新規細胞死の誘導がeEF1A2の発現によって阻害されていた。
2.TGF-βはB細胞に対して、Bimを介してアポトーシスを誘導するシグナルと、Slugを介してそれを阻害するシグナルの両方を導入することを明らかにした。そして、TGF-βによるSlug mRNAの増加が、JNKに依存すること、IFN-γがSlug mRNAの増加を抑制するネットサークの存在を分子レベルで示した。さらに、脾臓B細胞でも同様のネットワークが発動することを示した。
3.FLASHはFas誘導アポトーシスシグナルに関わるとして見いだされた分子であるが、その生理機能に関しては不明な分子であった。多様なヒト細胞株において、FLASHの発現抑制を誘導すると細胞周期の進行がS期で停止した。その分子機構を解明するためにFLASHと会合する分子ARS2を同定した。ARS2の発現抑制を誘導しても、細胞周期の進行がS期で停止した。また、FLASHとARS2は核内でCajal body様(Cajal bodyとは一致しない)の構造体を形成していることを示し、FLASHの発現抑制でもARS2の発現抑制でもS期特異的ヒストンの転写が抑制されることを明らかにした。さらに、ARS2と会合するFLASH分子の領域を決定したところ、FLASH中の13アミノ残基がその会合に必要十分であることが示された。
データ種別 研究概要の項目2に関連したDNAマイクロアレイデータ
対象生物 マウス、ヒト
組織・細胞株 マウスBリンパ腫由来A20細胞
対象遺伝子 eEF1A1 ,slug ,casp2ap2
実験情報 -
産出データ
(ダウンロード)
DNAアレイデータ(未公開)
XMLデータ -
研究論文・特許出願・
学術発表など
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PUBLICATION ID:1049
PUBLICATION TYPE: journal
PUBLICATION NAME: Molecular and Cellular Biology
ARTICLE TITLE: Viral FLIP enhances Wnt signaling downstream of stabilized ß-catenin, leading to control of cell growth.
SUBMIT DATE:
ACCEPT DATE:
PUBLICATION DATE: 2005-11-01
TITLE: Viral FLIP enhances Wnt signaling downstream of stabilized ß-catenin, leading to control of cell growth.
STATUS: Published
AUTHOR NAME: Shiho Nakagiri (1,2), Akira Murakami (2), Shinji Takada (3), Tetsu Akiyama (4) and Shin Yonehara (1,2)
AUTHOR AFFILIATION: Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto 606-8502, Japan (1); Institute for Virus Research, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan (2); National Institute for Basic Biology, Okazaki, Aichi 444-8585, Japan (3); and Institute for Molecular and Cellular Biosciences, University of Tokyo, Tokyo 113-0032, Japan (4)

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PUBLICATION ID:1050
PUBLICATION TYPE: journal
PUBLICATION NAME: Molecular and Cellular Biology
ARTICLE TITLE: Transforming growth factor ß-dependent sequential activation of Smad, Bim, and caspase-9 mediates physiological apoptosis in gastric epithelial cells.
SUBMIT DATE:
ACCEPT DATE:
PUBLICATION DATE: 2005-11-01
TITLE: Transforming growth factor ß-dependent sequential activation of Smad, Bim, and caspase-9 mediates physiological apoptosis in gastric epithelial cells.
STATUS: Published
AUTHOR NAME: Masatoshi Ohgushi (1), Shunsuke Kuroki (1), Hiroshi Fukamachi (2) , Lorraine A. O’Reilly (3), Keisuke Kuida (4), Andreas Strasser (3) and Shin Yonehara (1)
AUTHOR AFFILIATION: Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto 606-8502, Japan (1); Graduate School of Science, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan (2); Molecular Genetics of Cancer Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 3050 Victoria, Australia (3); and Department of Biology, Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, Massachusetts 021394 (4)

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PUBLICATION ID:1051
PUBLICATION TYPE: journal
PUBLICATION NAME: Genes to Cells
ARTICLE TITLE: . Human T-cell leukemia virus type I oncoprotein Tax inhibits Fas-mediated apoptosis by inducing cellular FLIP through activation of NF-κB.
SUBMIT DATE:
ACCEPT DATE:
PUBLICATION DATE: 2006-02-01
TITLE: . Human T-cell leukemia virus type I oncoprotein Tax inhibits Fas-mediated apoptosis by inducing cellular FLIP through activation of NF-κB.
STATUS: Published
AUTHOR NAME: Kazuo Okamoto (1), Jun-ichi Fujisawa (2), Michael Reth (3), and Shin Yonehara (1)
AUTHOR AFFILIATION: Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan (1); Department of Microbiology, Kansai Medical University, Osaka 570-8506, Japan (2); and Department of Molecular Immunology, Biology III, University of Freiburg and Max-Planck Institute for Immunobiology, Stuebeweg 51, 79108 Freiburg, Germany (3)

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PUBLICATION ID:1052
PUBLICATION TYPE: journal
PUBLICATION NAME: Immunological Letter
ARTICLE TITLE: Rapid up-regulation of c-FLIP expression by BCR signaling through the PI3K/Akt pathway inhibits simultaneously induced Fas-mediated apoptosis in murine B lymphocytes.
SUBMIT DATE:
ACCEPT DATE:
PUBLICATION DATE: 2007-05-01
TITLE: Rapid up-regulation of c-FLIP expression by BCR signaling through the PI3K/Akt pathway inhibits simultaneously induced Fas-mediated apoptosis in murine B lymphocytes.
STATUS: Published
AUTHOR NAME: Hiroyuki Moriyama and Shin Yonehara
AUTHOR AFFILIATION: Graduate School of Biostudies, Kyoto University, SCRB/Building G, Yoshida Konoecho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan

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PUBLICATION ID:1731
PUBLICATION TYPE: journal
PUBLICATION NAME: Cell Death and Differentiation
ARTICLE TITLE: Novel cell death by downregulation of eEF1A1 expression in tetraploids
SUBMIT DATE: 2008-07-01
ACCEPT DATE: 2008-08-22
PUBLICATION DATE: 2008-09-26
TITLE: Novel cell death by downregulation of eEF1A1 expression in tetraploids
STATUS: Published
AUTHOR NAME: Yohei Kobayashi and Shin Yonehara
AUTHOR AFFILIATION: Graduate School of Biostudies, Kyoto University

その他
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